不能因事先就猜疑别人心存欺诈而废除了正法，于是把涓勋贬为昌陵令。方进一年里罢免了两个司隶，朝廷上下因此都害怕他。丞相薛宣十分器重方进，时常告诫掾史说：　“谨慎事奉司直，翟方进不久以后一定会在相位。”

这时候修建昌陵，经营建造皇陵城邑，皇帝的内外亲戚和左右近臣的子弟宾客多有专权谋私利的，方进布置掾史查验，揭发了私藏脏物数千万。皇上认为他能够胜任公卿之职，想试用他来治理民众，调任他做京兆尹，方进打击豪强，京城的人都害怕他。当时胡常任青州刺史，听说了此事，写信给方进说：“私下里听说你的政令非常严明，有京兆尹的才能，就恐怕有所不适。”方进心裹知道胡常的所指，以后稍稍放松了威严。

方进任京兆尹三年，永始二年升任御史大夫。几个月后，适逢丞相薛宣因为广漠盗贼群起闹事和太皇太后丧葬时闸三辅官吏一起征发徭役犯科作奸被免为平民。方进也因为任京兆尹时奉命办丧事烦扰百姓，贬为执金吾。二十几天后，丞相官位空缺，群臣大多举荐方进，皇上也器重方进的才能，于是提拔方进任丞相，封他做高陵侯，封地千户。方进已经富贵，而后母还在人世，他注重修养家居操行，供奉母亲非常虔诚丰厚。等到后母去世，下葬二十六天后，他除去丧礼之服开始办公，认为自己担任汉朝丞相，不敢逾越国家的制度。他担任丞相公正廉洁，不以私事请托四方郡国。持法严酷苛刻，上奏牧守九卿，法条苛细深有诋毁，阴谋诬陷的人很多。如陈咸、朱博、萧育、逢信、孙闳这些人，都是京师的世家，因才能年轻时就历任牧守列卿，在当时很有名，然而方进因出众卓异后来居上，十几年裹升至宰相，根据法令来弹劾陈咸等人，都罢免辞退了他们。

先前，陈咸最早做官，从元帝初年任御史大夫时已经名显朝廷了。成帝刚即位，他被提拔为部刺史，又历任楚国、北海、束郡太守。阳朔年间，京兆尹王章深责大臣，而举荐琅邪太守冯野王适合代替大将军王凤辅政，束郡太守陈咸适合任御史大夫。这时候方进才从博士任刺史。后来方进任京兆尹，陈咸从南阳太守进入朝廷任少府，和方进非常亲密。此前逢信已从高第郡守历任京兆尹、太仆为卫尉了，做官的功绩和资历都在方进之上。等到御史大夫的官职空缺，陈咸、方进、逢信三人都是名卿，全在被选之列，而方进得到了这个官职。适逢丞相薛宣有事与方进相关联，皇上派了二千石五人共同审问丞相、御史，陈咸责问方进，想因此得到他御史大夫的职位，方进于是怀恨在心。先前大将军王凤上奏请求任命陈汤为中郎，政事都要与陈汤商量后才去做。王凤去世后，他的堂弟车骑将军王音代替王凤辅政，也很看重陈汤。逢信、陈咸都和陈汤相友善，陈汤也屡次在王凤、王音那裹称赞逢信和陈咸。很久以后，王音去世，王凤的弟弟成都侯商又任大司马卫将军辅政。王商向来憎恨陈汤，便禀报他的罪过，皇上让有司查询证实，便罢免了陈汤，流放敦煌。当时方进新任丞相，陈咸内心恐惧不安，于是命令小冠杜子夏去探测一下方进的意图，暗暗替自己辩解。子夏拜访了方进后，探明了方进的意图，不敢替陈咸说话。没过多久，方进上奏陈咸与逢信“邪僻贪污，营私多欲。他们都知道陈汤奸邪谄媚反覆无常，巧言善辩不合法度，却还和他亲密交往赠送财物，来求得举荐。他们后来做了少府，屡次赠送财物给陈汤。逢信、陈咸有幸能够身列九卿，不想着尽忠正身，自己内心也知道行为不正没有功效，却谄媚邪臣，想以此获得亲幸，苛且求得丧失廉耻。孔子说：‘这种人可以和他一起侍奉君王吗！’说的就是陈咸、逢信啊。错误邪恶显露无遣，不适合再担任官职，臣请求罢免他们来昭示天下。”皇上同意。

两年多后，皇上下诏举荐方正直言的人才，红阳侯立举荐陈咸应对策问，皇上授职陈咸为光禄大夫给事中。方进再次上奏：　“陈咸以前身为九卿，因为行为贪邪不正被免。他自己知道罪恶显露明白，依托红阳侯立侥幸获职，有司没有敢上奏举报的。陈咸贪蔽污浊苛且容生于世，不顾耻辱，不应当承受方正的举荐，徒占内朝的臣位。”并且劾奏红阳侯立选拔举荐人才故意不依照实情。皇上下诏罢免了陈咸，但下令不要弹劾立。