东晋末年，益州又为焦纵所割据。刘裕先后遣刘敬宜、朱龄石两度统兵川，才收复益州，保障了江南形势的完整。此后，南北双方在梁益一带互有攻伐，但得失不常。“侯景之”后，西魏宇文泰趁梁萧绎、萧纪兄弟内，认为“取益制梁，在兹一举。”遣军攻取梁朝益州及荆襄之地，南方遂渐趋不利，连维系偏安之局都岌岌可危。

因此，尽四川居长江上游，对于东南意义重大，但在南北双方对四川的争夺中，以北方成功者居多。通常，北方在四川的成功便是南方覆亡的开始。这就是顾炎武所说的“昔之立国于南者，必先失蜀，而后危仆从之。”

苻伐晋之战的前夕，前秦已攻占汉中、益州和襄，准备从益州、荆襄、江淮三路伐晋，东晋上游防线面临大压力；东晋负责上游防御的桓冲试图以反攻襄和益州来破坏前秦的攻势准备，但未获成功。淝之战后，前秦瓦解，桓冲趁势收复益州。

夔门，与其它两路会师鄂州，再顺直下，攻取临安。不过，战事因蒙哥汗在合州（今合川）的阵亡而现转机，蒙哥汗阵亡后，蒙古军北撤。到忽必烈汗时，蒙古军将攻宋重移至襄方向，但无论是攻襄期间还是后来东下临安期间，蒙古军都在四川发起牵制作战，以破坏宋军上下游之势的维系。

南北对峙时，四川对于南方的意义有过于北方。诚如顾炎武所论：“蜀居天下之上游。昔之立国于南者，必先失蜀，而后危仆从之。蜀为一国，而不合于中原，则犹可以安。孙吴之于汉、东晋之于李雄是也。蜀合于中原，而并天下之力，资上之势以为我敌，则危。王濬自丘东下、刘整谋取蜀以窥宋是也。故守先蜀。若辑蜀之人，因其富，兵秦、凤、泾、陇之间，以撼天下不难，故战先蜀。”

四川若是为一个单独的割据政权所控制，东南的压力相对还要轻一些。但是，作为长江上游的四川与作为黄河上游的关中靠得如此密，而四川与东南相距遥远，中间又隔三峡险要，联系脆弱，以至四川地区现的任何机会都很难不被北方所利用。南北朝时，北魏邢峦攻取梁州后，上表请略益州，说：“扬州、成都，相去万里，陆途既绝，惟资路，军西上，非周年不达。外无军援，一可图也。”即是看到了立足东南的政权在四川的不利形势。

东晋南朝时期，桓温和刘裕分别以平李势和焦纵而收复四川，使长江上游获得屏护。西晋末年，四川即为氐人李特所据，李氏所建成汉政权一直延续到东晋。晋永和元年（345年），桓温任荆州刺史，江夏相袁乔建议恒温伐蜀：“今为天下患者，胡、蜀二寇而已，蜀虽险固，比胡为弱，将除之，宜先其易者。蜀地富饶，繁庶，诸葛武侯用之抗衡中夏，若得而有之，国家之大利也。”桓温遂率军伐蜀，收复益州。

历史上，几次南北对峙都以北方统一南方而终结。北方能统一南方，在很大程度上都得益于对四川上游的经营。

南宋与金对峙，南宋主要依靠川陕－荆襄－江淮一线形成“常山蛇势”以四川与陕西相表里，共同维系上游之势。四川既为东南上游屏障，又为甘陕前线的后盾。这态势一直持续到了南宋与蒙古对峙的时期。蒙古窝阔台汗时期对四川的大举攻曾使两川残破，南宋实赖名将余玠守蜀有方，才保住上游本未被动摇。到了蒙哥汗时期，蒙哥意识到破南宋江防系，必须从上游着手，遂亲自统兵攻四川，甚至不惜亲临合州钓鱼城下，指挥攻城，结果中炮石重伤亡。蒙古军因大汗亡而撤回北方，南宋才得以继续偏安江南。

三国时期，魏、蜀、吴虽曰三足鼎立，但鼎立之势的形成，实赖孙刘两家结成联盟以共同维系长江上下游之势。孙权袭荆州后急于与刘备和好，诸葛亮主政后也设法修复孙、刘联盟，都是于这考虑。是后，蜀汉的北伐与孙吴的北伐东西呼应，从东西两个方向牵制和分散了曹魏的力量，二国北伐功虽不就，但对三国鼎立局面的维系无疑还是功不可没。待魏灭蜀，控制四川上游，吴只得增戍荆州，甚至一度迁都武昌（今鄂州），以应付上游“受敌二境”的不利形势。随着名将陆氏父的谢世，孙吴上游的形势极其不利。如羊祜所言“以一隅之吴当天下之众，势分形散，所备皆急。、汉奇兵其空虚，一倾坏，则上下震，虽有智者不能为吴谋矣。”