苏军的作战和指挥能力，苏联对德意志帝国发动的闪电战猝不及防，导致战争初期苏军损失惨重，战争前苏联著手建立的“东方战线”被德军坦克一碾而过，进而丧失了大片国土，白俄罗斯首府明斯克和乌克兰首府基辅等大城市相继被德国占领，苏联第二大城市列宁格勒也被包围，德军兵临莫斯科城下。值得一提的是1941年的基辅保卫战，苏军西南方面军在基辅被大规模围歼，苏军仅被俘人数就达60万人之多，这一战役也是人类历史上最大规模的包围歼灭战，此战导致苏联西南防线的溃退。

虽然一开始德国人打得极其顺利，但巴巴罗沙计划本身就存在着重大的漏洞，其中最严重的缺陷是其后勤补给。苏联广袤的土地意味著如果德军行动过快，后勤补给将无法及时跟上。所以尽管1941年11月初，克里拇林宫已遥遥在望，苏联政府和外国使馆已迁往莫斯科以东800公里的古比雪夫，但11月7日斯大林依然如往年一样在红场进行十月革命节阅兵，受阅部队刚刚接受完检阅即被投入战场，到1941年12月5日德国人的攻势被遏止时，他们的后勤补给线已经达到极限，再加上战线后方苏联游击队的不断破坏，前线部队的进攻已经难以维继，德军不可战胜的神话就此粉碎。

巴巴罗萨计划最初制订时认为苏联红军会在冬天来临之前就崩溃，但真实情况是苏联部队始终能够组织有效抵抗。这一错误的估计严重影响了德国人的计划。另外，苏联人在撤退时采取了焦土政策，他们坚壁清野，令德国人的后勤问题更为突出。当冬天来临时，大量德国士兵因苏联严寒的冬天和苏联的反攻而死亡。

虽然德军最后不得不因供应短缺与寒冷的冬天而停止进攻计划，但他们还是占领了大片苏联西部领土，而苏联直到1944年末才完全收复失地。当德军占领了大部分苏联东欧部分的土地后，这场战争中最大的悲剧开始了：围攻列宁格勒。当德意志帝国与芬兰的部队分别从南方和北方抵达列宁格勒外围后，希特勒下令必须“将列宁格勒从地球上清除”命令消灭城内的所有人口。德军开始包围列宁格勒以切断来自外部的援救物资，同时用炮击和空军轰炸。包围持续了900天，在饥饿、严寒和恐惧的氛围中，大约100万平民死亡…其中80万死于饥饿；但列宁格勒始终没有向纳粹屈服。

在忍受了1941年末1942年初寒冷的冬天后，德军开始准备进一步的进攻行动。进攻高加索地区、伏尔加河地区的斯大林格勒。德军始终未能完全占领这座城市，并在进攻过程中遭受了重大的损失。希特勒的犹豫不决、高级将领们对改变计划的不满以及过长的补给线，以及苏军的顽强抵抗，令斯大林格勒的巷战成为德国士兵的恶梦。当苏联红军发动反攻时，20个师的德军，还有2个罗马尼亚师，被切断了退路，德第六集团军被完全围困。

随著食品、燃料和弹药的消耗，德军的阵地越来越小，直到最后一部分德军在1943年初投降。为了确保前线军官不会投降，希特勒提升第六集团军司令弗雷德里希—保卢斯为陆军元帅，历史上的德国陆军元帅没有一个投降过。保罗斯没有投降，但也没有“战到最后一兵一卒一枪一弹”被苏军俘虏。斯大林格勒战役以历史上最血腥的战役而加载史册，双方的损失都很惨重，大约有200万人死亡，其中50万是平民。该战役与中途岛海战同时成为二战最重大的转折点。

斯大林格勒战役之后，德军渐渐丧失战场的主动权，但苏联人也因为战争损耗太大而没有形成有效的进攻力量。1943年开始，苏军在战场上逐渐转入反攻。1943年夏天，苏德双方的军队集结于库尔斯克突出部，德军由曼施坦因将军领导下准备发动大规模的攻势，库尔斯克战峪打响。库尔斯克战役是德军在东线的最后一次大规模攻势，也是历史上最大规模的坦克战役。由于苏联方面事先获得了情报，为库尔斯克突出部的防御制订了一个大规模计划。在他们的抵抗之下，德军装甲部队最多只前进了17英里。在该场战役以苏军的胜利结束后，红军就始终控制著战争的主导权，发动了一系列猛烈的攻势，直到19454年5月2日占领柏林。