赵简子生了病，五天不省人事，大夫们都害怕了。医生扁鹊看过后走出来，董安于询问病情，扁鹊说：“血脉平和，你们何必惊怪！从前秦穆公也有过这种情况，过了七天才醒过来。醒来的那天，告诉公孙支和子舆说：‘我到了上帝住的地方很快乐。我所以停留的时间久，是由于我正好在受教。上帝告诉我：‘晋国将要大乱，五世不得安宁；他们的后代将称霸，没有年老就死去，称霸者的儿子将要让你们晋国男女混杂。’公孙支写下来并把它藏好，秦国的预言这时就传出来了。献公时的混乱，文公时的称霸，襄公时在殽山大败秦军，回去就纵容yín乱，这些都是您知道的。如今你们君主的病与秦穆公一样，不出三天病一定会好转，好转之后一定有话要讲。”

过了两天半，简子醒过来了。他对大夫们说：“我到了上帝那里非常快乐，和百神在钧天游览。听到了宠伟的乐曲多次演奏，还看到了万舞，不像是夏、商、周三代的音乐，那乐声非常动人。有一头熊要来抓我，上帝让我射它，熊被射中了，死了。又有一只罴过来，我又射它，罴被射中，也死了。上帝非常高兴，赐给我两个竹箱，都配有小箱。我看到一个小孩在上帝身边，上帝又托付给我一只翟犬，对我说：‘等你的儿子长大了，把这只犬送给他。’上帝还告诉我：‘晋国将逐渐衰落，再传七代就要灭亡，嬴姓的人将在范魁的西边大败周人，可是你们却不能占有那里。现在我追念虞舜的功勋，到时候我将把舜的后代之女孟姚嫁给你的第七代孙子。’”董安于听了这番话就把它写下来妥为保存。他把扁鹊说的话报告给简子，简子赐给扁鹊田地四亩。

有一天，简子外出，有人拦路，驱赶他也不离开，随从们很生气，要杀他。拦路人说：“我有事要拜见主君。”随从把他的话禀告简子，简子召见他，一见面就说：“嘻！我曾经清楚地看见过你呀。”拦路人说：“让左右侍从退下，我有事禀告。”简子让人们退下。拦路人说：“您生病的时候，我正在上帝身边。”　简子说：“对，有这件事。你见到我的时候，我在做什么？”拦路人说：“上帝让您射熊和罴，都被您射死了。”简子说：“对，将会怎么样呢？”拦路人说：“晋国将有大难，您是为首的。上帝让您灭掉两位上卿，熊和罴就是他们的祖先。”简子说：“上帝赐给我两个竹箱，并且都有相配的小箱，这是什么意思？”拦路人说：“您的儿子将在翟攻克两国，他们都是子姓。”简子说：“我看到一个小孩在上帝身边，上帝给我一只翟犬，并说：‘等你的儿子长大了把这只犬送给他’。把翟犬送给小孩是什么意思？”拦路人说：“小孩就是您的儿子，翟犬是代国的祖先。您的儿子将来必定占有代国。到您的后代，将有政令的变革，并且要穿胡人的服装，在翟吞并两国。”简子问他的姓并且要聘他做官。拦路人说：“我是乡野之人，只是来传达上帝的旨意罢了。”说完就不见了。简子把这些话记载下来保存在秘府里。

另一天，姑布子卿拜见简子，简子把儿子们都叫来让他看相。子卿说：“没有能做将军的人。”简子说：“赵氏要完了吗？”子卿说：“我曾在路上看到一个孩子，大概是您的儿子吧！”简子又叫来儿子毋恤。毋恤一到，子卿就站起来说：“这才是真正的将军呀！”简子说：“这孩子的母亲卑贱，是从翟来的婢女，怎么说他尊贵呢？”子卿说：“上天赐给的，即使卑贱也定能显贵。”从此以后简子常把儿子们都叫来谈话，毋恤表现最好。简子有一次告诉儿子们说：“我把宝符藏在常山之上，谁先找到了就赏给他。”儿子们赶快跑到常山上去找，结果什么也没找到。毋恤回来后说：“已经找到宝符了。”简子说：“你说吧。”毋恤说：“从常山上往下看到代国，代国可以夺取过来。”简子这才知道毋恤果然是贤才。于是废了太子伯鲁，把毋恤立为太子。

过了两年，晋定公十四年（前498），范氏、中行氏作乱。第二年春天，简子对邯郸大夫赵午说：“把卫国的五百户士民还给我，我要把他们安置到晋阳。”赵午答应了，回去后他的父兄却不同意，就违背了诺言。赵鞅逮捕了赵午，把他囚禁在晋阳。通告邯郸人说：“我私自诛杀赵午，各位想立谁？”于是杀了赵午。赵午之子赵稷和家臣涉宾凭借邯郸反叛。晋国国君派籍秦包围邯郸。荀寅、范吉射和赵午友好，不肯帮助籍秦反而策划叛乱，董安于知道这一情况。十月，范氏和中行氏讨伐赵鞅，赵鞅逃到晋阳，晋人包围晋阳。范吉射、荀寅的仇人魏襄等谋划驱逐荀寅，让梁婴父取代他；驱逐范吉射，让范皋绎取代他。荀栎对晋君说：“先君对大有令，领头叛乱的要处死。如今三位大臣都领头作乱，可是单单驱逐赵鞅，这是施用刑罚不公平，请把他们全都驱逐了。”十一月，荀栎、韩不佞、魏哆奉国君的命令讨伐范氏、中行氏，没有取胜。范氏、中行氏反过来讨伐定公，定公还击，范氏、中行氏失败逃跑。丁未这天，两个人逃到朝歌。韩不佞、魏哆为赵鞅求情。十二月辛未这天，赵鞅进入绛城，在定公宫中盟誓。第二年，知伯文子对赵鞅说：“范氏、中行氏虽然确实发动了叛乱，但这是董安于挑起的，这就是董安于参与了策划。晋国有法，开始作乱的要处死。那两个人已经受到处治，而唯独董安于还在。”赵鞅为此事忧虑。董安于说：“我死了，赵氏可以安定，晋国也能安宁，我死得太晚了。”于是就自杀了。赵鞅把这件事告诉了知伯，此后赵氏才得安宁。

孔子听说赵简子不请示晋君就逮捕邯郸大夫赵午，以致退守晋阳，所以在《春秋》中记载说：“赵鞅凭借晋阳叛乱”

赵简子有个家臣名叫周舍，喜欢直言进谏。周舍死后，简子每当上朝处理政事的时候，常常不高兴，大夫们请罪。简子说：“你们没有罪。我听说一千张羊皮也不如一只狐的腋下皮毛。大夫们上朝，只听到恭敬顺从的应答声，听不到周舍那样的争辩之声了，我为此而忧虑。”简子因此能使赵地的人顺从，并使晋人也归向他。

晋定公十八年，赵简子在朝歌包围了范吉射和中行寅，中行寅逃奔邯郸。第二年，卫灵公去世。赵简子和阳虎把卫太子蒯聩送到卫国，卫国不接纳，卫太子只好住到戚城。

晋定公二十一年，赵简子攻入邯郸，中行寅（文子）逃到柏人。简子又包围了柏人，中行寅、范吉射（昭子）于是又奔到齐国。赵氏终于占有了邯郸、柏人。范氏、中行氏其余的领地都归入晋国。赵简子名为晋国上卿，实际上独揽晋国政权，他的封地等同于诸侯。

晋定公三十年，定公与吴王夫差在黄池的诸侯盟会上争做盟主，赵简子跟随晋定公，终于让吴王为盟主。定公在位三十七年去世，简子免除了守丧三年之礼，一周年就结束了。这一年，越王句践灭了吴国。

晋出公十一年（前464），知伯讨伐郑国。赵简子生病，派太子毋恤率兵包围郑国。知伯喝醉了，用酒强灌毋恤并打他。随从毋恤的群臣要求把知伯处死。毋恤说：“主君所以让我做太子，是因为我能忍辱。”但是他也怨恨知伯。知伯回去后，就对简子讲了，让他废毋恤，简子不听。毋恤从此更加怨恨知柏。

晋出公十七年，赵简子去世，太子毋恤继位，这就是赵襄子。