愈发疏远。高帝便想废掉太子而立赵王为继承人，大臣们表示反对，都未能说服他。御史大夫周昌在朝廷上强硬地争执，高帝问他理由何在。周昌说话口吃，又在盛怒之下，急得只是说：“臣口不能言，但臣期期知道不能这样做，陛下要废太子，臣期期不奉命！”高帝欣然而笑。吕后在东厢房侧耳聆听，事过后，她召见周昌，向他跪谢说：“要不是您，太子几乎就废了。”

当时赵王刚十岁，高帝担心自己死后他难以保全；符玺御史赵尧于是建议为赵王配备一个地位高而又强有力，平时能让吕后、太子及群臣敬惮的相。高帝问：“谁合适呢？”赵尧说：“御史大夫周昌正是这样的人。”高帝便任命周昌为赵国的相，而令赵尧代替周昌为御史大夫。

起初，高帝任命阳夏侯陈为相国，监管赵国、代国边境部队。陈拜访淮阴侯韩信并向他辞行。淮阴侯握着他的手，屏退左右随从，与他在庭院中散步，忽然仰天叹息道：“有几句话，能和你说吗？”陈说：“只要是将军您的指示，我都听从。”韩信说：“你所处的地位，集中了天下精兵；而你，又是陛下信任的大臣。如果有人说你反叛，陛下肯定不信；然而再有人说，陛下就会起疑心；说第三次，陛下必定会愤怒地亲自率领大兵来攻打你。请让我为你做个内应，那么天下就可以谋取了。”陈平常便知道韩信的能力，相信他，于是说：“遵奉你的指教！”

陈常常羡慕当年魏国信陵君魏无忌养士的行为，及至他做相国驻守边境，告假回来时，经过赵国，跟随他的宾客乘坐的车有一千多辆，把邯郸城的官舍都住满了。赵相周昌见此情况请求入京进见高帝，详述陈门下宾客盛多，又专擅兵权在外数年，恐怕会有事变等等。高帝令人再审查陈宾客在代国时的种种不法之事，很多牵连到陈。陈听说后十分恐慌，韩王信趁机派王黄、曼丘臣等人来劝诱他联成一伙。

太上皇驾崩时，高帝派人来召陈，陈称病不去；九月，他便与王黄等人公开反叛，自封为代王，率军劫掠赵国、代国。高帝领兵从东面进击，到达邯郸，高兴地说：“陈不占据邯郸而去扼守漳水，我知道他没多大能耐了！”

周昌奏报说：“常山郡二十五城，有二十城都失陷了，请处死郡守、郡尉。”高帝问：“郡守、郡尉反叛了吗？”周昌回答：“没有。”高帝说：“这是他们力量不足，没有罪。”

高帝又令周昌选挑赵国壮士中可充当将领的，周昌报告说有四个人，并让他们来进见。高帝谩骂道：“你们这群小子能当将军吗？”四人大为惭愧，都伏在地上；高帝却真的赏赐各人以一千户的封邑，任用为将领。左右随从劝阻说：“跟随您进兵蜀、汉，征讨楚王的功臣都没有全部封赏；今天封他们，凭的什么功劳？”高帝说：“这就不是你们所能知道的了。陈造反，赵国、代国一带都被他占有。我用紧急军书征调天下军队，至今还没有到来的，现在估计能够调遣的只有邯郸城中这些士兵而已，我为什么还要吝惜那四个千户封邑，不用来抚慰赵国子弟呢！”属下都点头说：“好主意。”

高帝又听说陈的部将很多过去都是商人，便说：“我知道如何对付他们了。”下令多用黄金去收买陈部将，果然有大部分来降。

十一年（乙巳，公元前196年）

冬季，高帝在邯郸城。陈的部将侯敞率一万余人游动袭击，王黄率骑兵一千余人屯军曲逆，张春率一万余士卒渡过黄河进攻聊城；汉朝将军郭蒙与齐国将军迎击，大破陈军。太尉周勃取道太原去平定代地，兵抵马邑，久攻不下，攻下后便大行杀戮。赵利守东垣城，高帝亲自率军攻克，将地名改为真定。高帝又悬赏千金捉拿王黄、曼丘臣，结果其部下都将他们活捉送来，于是陈军队溃败。

淮阴侯韩信假称有病，不随从高帝去攻击陈，暗中却派人到陈那里，与他勾结谋划。韩信想在夜间与家臣用伪诏书赦免官府的有罪工匠及奴隶，打算发动他们去袭击吕后、太子。已经部署完毕，只等陈的消息。韩信有个门下舍人曾因得罪韩信，被囚禁起来，准备处死。春季，正月，舍人的弟弟上书举报事变，将韩信打算谋反的情况告诉吕后。吕后想把韩信召来，又担心他可能不服从，便与相国萧何商议，假装让人从高帝处来，说陈已经被擒，处死。列侯及群臣闻讯都到朝中祝贺。萧何又欺骗韩信说：“你虽然病了，也应当强挺着来道贺。”韩信来到朝廷，吕后便派武士将他捆绑起来，在长乐宫钟室里斩首。韩信在斩首之前，叹息说：“我真后悔没用蒯彻的计策，竟上了小孩子、妇人的当，这难道不是天意吗！”吕后随后下令将韩信三族都连坐杀死。

臣司马光曰：世人有的认为，韩信为汉高祖首先奠定开业大计，与他一同在汉中起事，平定三秦后，又分兵向北，擒获魏国，夺取代国，扑灭赵国，胁迫燕国，再向东攻击占领齐国，复向南在垓下消灭楚国，汉朝之所以能得到天下，大致都归功于韩信。再看他拒绝蒯彻的建议，在陈地迎接高祖，哪里有反叛之心呢！实在是因为失去诸侯王的权位后怏怏不快，才陷于大逆不道。卢绾仅仅有高祖里巷旧邻的交情，就封为燕王，而韩信却以侯爵身分奉朝请；高祖难道不也有亏待韩信的地方吗？我认为：汉高祖用诈骗手段在陈地抓获韩信，说他亏待是有的；不过，韩信也有咎由自取之处。当初，汉王与楚王在荥阳相持，韩信灭了齐国，不来奏报汉王却自立为王；其后，汉王追击楚王到固陵，与韩信约定共同进攻楚王，而韩信按兵不动；当时，高祖本已有诛杀韩信的念头了，只是力量还做不到罢了。待到天下已经平定，韩信还有什么可倚仗的呢！抓住机会去谋取利益，是市井小人的志向；建立大功以报答恩德，是有志操崐学问的君子的胸怀。韩信用市井小人的志向为自己谋取利益，而要求他人用君子的胸怀回报，不是太难了吗！所以，太史公司马迁评论说：“假如让韩信学习君臣之道，谦虚礼让，不夸耀自己的功劳，不矜持自己的才能，情况大概就不同了！他对汉家的功勋，可以与周公、召公、太公吕尚等人相比，后代也就可以享有祭祀了！他不去这样做，反而在天下已定之时，图谋叛逆，被斩灭宗族，不是理所当然的吗！”