突然前来进攻庐江郡，裴邃率领自己的部下进行抵抗，打败了魏军，裴邃被加任右军将军。

五年，出征邵阳洲，魏军在淮河上搭了一座长桥遇河。裴邃修筑堡垒向长桥逼进，每次作战都能取胜，因此，他暗地襄制作了没有烟囱的舰船。正碰上下大雨，淮河水位暴涨，裴邃带人乘坐舰船径直来到长桥旁边，魏军大吃一惊，溃不成军，裴邃等人乘胜追击，大败魏军。裴邃进而攻克羊石城，杀了城主元康。又攻破霍丘城，将城主宁永仁斩首。之后，又平定小岘，攻下合肥。裴邃因功被封为夷陵县子，食邑三百户。迁任冠军长史、广陵郡太守。

裴邃和同乡人一起进入魏武庙，并议论起帝王的功业。他妻子的外甥王篆之偷偷向高祖告密，说“裴邃说了很多大话，有不忠于君主的迹象”因此，裴邃被降职，任始安郡太守。裴邃立志要在边陲立功，不愿意到太清闲的地方去，就写了一封书信给吕僧珍说：“从前阮咸、颜延有‘二始’的叹息，我的才能比不上古人，现在是三始，这不是我的心愿，该怎么办？”还没有到达始安郡，正巧魏军进攻宿预，皇帝韶令裴邃前去抵御魏军。裴邃行进到直渎这个地方，魏军就撤退了。裴邃迁任右军谘议参军、豫章王的云麾府司马，率领他的部队帮助守卫石头城。后出任童陵郡太守，他开垦屯田，公家私人都感到方便。又迁任游击将军、朱衣直合，在殿省内当值。不久，迁任假节、明威将军、西戎校尉、北梁州和秦州二州刺史。他又开创了屯田敷千顷，粮仓裹装满了粮食，造就可以省去或停止对边境的运输，军民都得以安定。于是他们相继送来一千多匹绢，裴邃从容地说：“你们不应该这样，但我又不能违逆你们的心意。”于是，他衹象征性地收下了其中的两匹绢而已。回朝后，任给事中、云骑将军、朱衣直合将军，迁任大匠卿。

普通二年，义州刺史文僧明献义州叛投到魏国，魏军前来支援。皇帝任命裴邃为假节、信武将军，督领大军讨伐魏军。裴邃深入魏国境内，从边城借道，出其不意，而魏国所部署的义州刺史堑昼占据了擅公蛆，塑窒打败了挝画，并进而包围了府城，封寿自己反绑双手请求投降，义州于是被平定。裴邃被授予持节、督北徐州诸军事、信武将军、北徐州刺史，还没到职上任，又迁任督豫州、北豫州、霍州三州诸军事、豫州刺史，坐镇合肥。

四年，裴邃进封号为宣毅将军。遣年，梁朝大军准备北伐，任命裴邃督征讨诸军事，率领骑兵三千，先行袭击寿阳。九月壬戌，队伍连夜到达寿阳，进攻寿阳的外城，杀掉守关士兵进入内城，一天襄就战了九个回合，而后军蔡秀成因为迷路，没有及时赶到，裴邃因为后援断绝，就抽身回师了。在遣襄，裴邃再次整顿军队，收集士兵。命令几位将领各自用不同服装颜色互相区别开。裴邃自己率领穿黄袍的骑兵，先向狄丘、甓城、黎浆等城进攻，全都被攻下。屠灭了安城、马头、沙陵等戍所。遣年冬季，开始修筑芍陂。第二年，又攻下了魏国的新蔡郡，占领的地盘一直到了郑城，汝水、颍水之间的人民，到处都来响应。魏国守卫寿阳的将领长孙稚、河间王元琛率领五万大军，出城前来挑战，裴邃统率四个将领分作四翼等待魏军，命令直合将军李祖怜假装逃跑，引诱长孙稚，长孙稚率所有人马去追李祖怜，逭时，裴邃埋伏的四翼部队相继出动，魏军被打得大败。斩首一万多级。长孙稚等人奔走逃命，回城后，关闭城门坚守，不敢再出城作战。遣一年的五月，裴邃在军营中去世。被迫赠为侍中、左卫将军，送给他鼓吹一部，进爵位为侯爵，增加食邑七百户。谧号烈。

裴邃平时少言寡语，不苟言笑，思想深沉，有谋略，他为政宽和开明，能得到士兵们的衷心拥护。他为人端方正直有威仪，将士官吏们又都很敬畏他，很少有人敢犯法。他去世后，淮河、胆水间的人民没有不流泪涕泣的，他们认为裴邃如果不死的话，洛阳不致被攻陷。