传令，毛喜知道他的阴谋，高宗疑忌害怕，派毛喜和吴明彻谋划此事。吴明彻对毛喜说：“高宗居丧，日常纷繁的政务不免有过失，外临强敌，内有大丧。皇上亲近之人比周、邵还真诚，品德高过伊、霍，社稷最为重要，希望皇上能把到仲举的奏章留在禁中不批示，好好计议，千万不要过于疑忌。”

湘州刺史华皎暗里有叛朝之志，诏令吴明彻为使持节，散骑常侍，都督湘州、桂州、武州三州诸军事，安南将军，湘州刺史，送给他一部鼓吹，援助征南大将军淳于量等主兵讨伐华皎。华皎被平定后，任命他为开府仪同三司，晋爵为公。太建元年(569)，授职为镇南将军。四年，征召为侍中、镇前将军，其他职衔不变。

适逢朝廷商议北伐之事，公卿们有不同的意见，吴明彻决定计策请求前往。五年，诏令升任他为侍中、都督征讨诸军事，又给他一部女乐。吴明彻统率十多万大军，从京师出发，长江沿线的城镇相继投降，并殷情款待大军。大军抵达秦郡，攻克水栅。北齐派大将尉破胡率军援救，吴明彻打跑了他们，歼敌很多，秦郡于是投降。高宗因为秦郡是吴明彻的故乡，诏令准备牛、羊、猪三牲，下令拜祠上坟，文武羽仪很盛大，乡里都以此为荣。

攻克仁州，授职为征北大将军，晋爵为南平郡公，增加食邑至二千五百户。又攻克峡石岸上的二座城池。进逼寿阳，北齐派王琳率军守卫。王琳抵达，和刺史王贵显保住寿阳外城。吴明彻认为王琳刚到，军心尚未归附，趁夜晚攻打，半夜打败敌军，北齐军退据相国城和金城。吴明彻命令部队加紧修治进攻器械，又逼肥水灌城。城中很潮湿，很多人都患痢疾，手脚都肿了，死者达十分之七。适逢北齐派大将军皮景和率领几十万大军前来援救，在距离寿春三十里远的地方，驻扎下来不前进。将领们都说：“牢固的城池还没有攻克，敌人强大的救援部队就在附近，不知道您的计策将如何制订？”吴明彻说：“用兵贵在迅速，而敌人扎营不进，自己折损自己的锋芒，我知道敌人不敢交战这一点是明确的了。”于是亲自穿上铠甲，戴上头盔，从四面猛攻，城中震动恐慌，一鼓作气攻克了敌城，生擒王琳、王贵显、扶风王可朱浑孝裕、尚书卢潜、左丞李。。马余，送到京师。皮景和惊慌害怕而逃跑，缴获了他的全部驼马和辎重。王琳被捉住后，他的老部下大多留在军中，王琳一向都得将士之心，看见他的人都抽泣着低下头来，不敢望他，吴明彻担心会有祸乱，派亲信追杀了王琳，传送他的首级。皇帝下诏说：“寿春是古都会，有淮河、汝水环绕，地势险要，控制黄河、洛水，地理位置重要。重臣吴明彻，图谋宏伟，一举攻克。他远大的谋略压倒当世。往日夷族在这里驻扎，营造天子基业，乌烟瘴气。如今一举扫平，恢复我疆土，功勋卓著，应任都督豫州、合州、建州、光州、朔州、北徐州六州诸军事、车骑大将军、豫州刺史，增封食邑至三千五百户，其他职衔不变。”诏令派谒者萧淳风，去寿阳册封吴明彻，在城南设坛，二十万将士列旗击鼓操戈披甲，吴明彻登坛接受册封，礼仪完毕后退下，将士们无不欢呼雀跃。

起先，秦郡隶属南兖州，后来隶属谯州，到此时，诏令谯州的秦、盱眙、神农三郡还隶于南兖州，是因为吴明彻的缘故。

六年(574)，吴明彻从寿阳入朝，皇帝车马驾临他的住宅，赐给他一部钟磬、一万斛米、二千匹绢布。

七年(575)，吴明彻进攻鼓城。大军抵达吕梁，北齐所派援兵先后到达的有几万人，吴明彻又大败他们。八年，晋升为司空，其他职衔不变。皇帝又下诏说：“往日军事行动都树起旗帜，两军交战都击鼓助阵，近来谬误更替，多与旧章不和，至于队伍，不能互相识别。今日应供给司空、大都督的钅夫钺和龙麾，他的次将也各有差别。”不久被授职为都督南兖州、北兖州、南青州、北青州、谯州五州诸军事，南兖州刺史。