，朝士中素有威望者多去归附他，他与尚书仆射谢混、丹阳尹郗僧施都结交很深。等他去镇守江陵，豫州旧府的下属许多人都辞职去跟随他，他奏请让郗僧施任南蛮校尉。武帝知道刘毅终究是一个异端人物，心里在秘密算计他。刘毅到了西部，称言病重，上表请求让堂弟兖州刺史刘藩作为副手，武帝假装答应了他。九月，刘藩入朝，武帝命令逮捕刘藩和谢混，一并赐死。自己上表请求讨伐刘毅，又借掌黄钺，率领各路军队西征。任命前镇军将军司马休之为平西将军、荆州刺史，兖州刺史刘道怜镇守丹徒，豫州刺史诸葛长人监管太尉留府事务，任命太尉司马丹阳尹刘穆之为建威将军，给他配备实际兵力。十五日，从建邺出发，派遣参军王镇恶、龙骧将军蒯恩前往袭击江陵，将城攻破，刘毅及其党羽全部被杀。

十一月，武帝到了江陵，分出荆州的十个郡成为湘州，武帝仍旧前往督察。任命西阳太守朱龄石为益州刺史，让他讨伐蜀地，晋安帝晋升武帝为太傅、扬州牧，赠给羽葆、乐队，仪仗二十人。

九年二月三十日，武帝从江陵到来。起初，诸葛长人贪淫骄横，武帝常常宽容他。刘毅处死以后，诸葛长人对他的亲信说：“从前剁死彭越，今年杀死韩信，灾祸就要到了。”准备阴谋作乱。武帝按时到达都城，却常常停留不进。公卿以下，连日在新亭等候，诸葛长人也忽然出现。随后武帝乘一只轻快小船秘密到达，已经回到了东府。诸葛长人到了府门，被叫到面前，摈退旁人说起闲话，凡是平生所没有说尽的话，都和他说到了，诸葛长人非常高兴。武帝秘密命令身边的武士丁日午从布幔后出来，从座位上把他拉开，杀死在床边。用车子拉着他的尸体交给廷尉，并且处死了他的弟弟诸葛黎人。丁日午骁勇有力，当时的人有谚语说：“勿跋扈，会丁日午。”

以前，山湖川泽都被豪强所夺取，百姓打柴、采摘、打鱼、垂钓，都要强迫交税，到现在一律禁绝。当时人们的居住很不统一，武帝上表制定了条例，于是都依划分的土地为准，只有徐、兖、青三州居住在晋陵的人不在划分的范围。各个流民聚集的郡县，有许多进行了合并。

由武帝兼任镇西将军、豫州刺史。武帝坚持辞去太傅、扬州牧和班剑，归还了黄钺。

七月，朱龄石平定了蜀地，斩了谯纵，把他的人头传送到建邺。

九月，晋安帝因为武帝平齐国、定卢循的功劳，封武帝的次子刘义真为桂阳县公；并且重申以前的任命，授给武帝太傅、扬州牧的职务，配备葆羽、乐队，仪仗二十人。将吏百官鼓动劝导，才接受了羽葆、乐队、仪仗，其余坚决推辞。

义熙十年，精简劳役，让人民得到休息，建筑东府城，修建府衙房舍。

武帝看到荆州刺史司马休之宗室繁盛，又很得长江、汉水一带人心，怀疑他存有异志；而司马休之的儿子司马文思住在京城，招聚轻捷侠客，武帝把他抓住送交给司马休之，让他自己去处理。司马休之上表请求废除司马文思的爵位，并且给武帝写信致谢。

义熙十一年(415)正月，武帝逮捕了司马休之的儿子司马文宝、他哥哥的儿子司马文祖，一并赐命自杀。率领大军西出讨伐。重新借掌黄钺，兼任荆州刺史。派中军将军刘道怜监管留府的事务。司马休之上表自我剖白，并列举武帝罪状。司马休之幕府中的录事参军韩延之有大用之才，武帝还没到江陵，就秘密写信招他。韩延之回信说：“承蒙亲自率领兵马，远赴西部地区，全境内的士子平民，无不惶恐惊骇。蒙您来信，知道是因为谯王以前的事，更增添了叹息。司马平西忠于国家，宽宏待人，因为您有匡复晋朝的功勋，是国家依赖的人物，推赞您的德行，向您敬献诚意，常常进行询问请教。谯王因为一点小事被弹劾，仍然自己上表辞位；何况有了大错会缄默不语么！来信说，‘怀抱虚静，期待贤才，由来已久’。现在攻打别人的君长，而以私利引诱别人，真可以说是‘怀抱虚静，期待贤才’了呀。刘藩死在宫殿门前，诸葛亡于喽罗之手，甜言蜜语使州官们惊诧，突然袭击又开来轻兵，于是使得客席上没有诚心的士人，外地区没有自信的诸侯，自以为是得意算盘，实在是一种耻辱。我虽然粗鄙拙劣，但是却曾经听君子讲过人生道义。以平西将军的高尚品德，难道会没有能够授官的臣子么？借着天下丧乱，九流浑浊，应当与臧洪在地下共同游玩。不再多说。”武帝看信后深深叹息，拿它来给将士们看说：“追随别人就应当是这样。”

三月，军队驻扎在江陵。起初，雍州刺史鲁宗之依仗气力喜好乱为，而且顾虑不为武帝所容，常常念叨谶语说：“鱼登日，辅帝室。”与司马休之互相串通。到了现在，率领他的儿子竟陵太守鲁轨会聚在江陵。武帝渡过长江，司马休之的军队溃败，与鲁轨等人逃奔襄阳，江陵平定。武帝兼任南蛮校尉。将授南蛮官衔时，正遇上四废日，下属官员郑鲜之等人建议改换一个日子，武帝没有答应。下令开恩实行宽大政策。

四月，进军襄阳，司马休之等人逃奔姚兴。晋安帝重申先前的命令，授职武帝担任太傅、扬州牧，可以带剑穿履朝见皇帝，入朝不须趋步，赞拜不须报名，加赠前部羽葆、乐队，设置左右长史、司马、从事中郎四人，封第三子刘义隆为北彭城县公。八月十三日，武帝从江陵返回，奉还黄钺，坚决推辞太傅、州牧、前部羽葆、乐队，其余的接受了任命。

义熙十二年正月，晋安帝诏令武帝依旧征召士人，兼任平北将军、兖州刺史，加上督率南秦，共二十二州。武帝因为平北府中文武人才缺乏，不适合另外设置，于是撤销了平北府，把它并入大府。三月，任命武帝为中外大都督。