隋将武贲郎将裴仁基献出武牢关归顺李密，李密便派裴仁基与孟让打破了回洛仓，并占据了它。不久，郑德韬、杨德方战死，李密又命郑廷页为左司马，郑虔象为右司马。

柴孝和劝说李密：让裴仁基守护回洛仓，翟让占据洛口仓，您亲自率领精锐部队，向西攻打长安。否则，别人会抢在我们前面。李密说“：这实在是上等的计策，只是我的部属都是山东人，看见未攻下洛阳，恐怕不肯西进。”柴孝和请求让他悄悄到西面了解情况，李密让他带领十个骑兵到陕县，归附他的竟有一万多人。李密的军队当时锋芒正锐，经常在东都洛阳附近与官军作战。适逢李密被流箭射中，躺在军营中休息，东都的官兵出来袭击，他的部队溃散，放弃回洛仓回到洛口。柴孝和的部队听说李密兵败，各自解散而去，柴孝和骑马归来。隋炀帝派王世充率江淮劲旅五万人讨伐李密，将李密打败，柴孝和在洛口淹死，李密十分伤心。

王世充驻扎在洛口西，与李密的军队相持一百多天。武阳郡丞元宝藏、黎阳贼兵首领李文相、洹水贼兵首领张升、清河贼兵首领赵君德、平原贼兵首领郝孝德相继投奔李密，一起攻破黎阳仓，并占领了它。隋将周法明将长江与黄河之间的土地献给李密表示归顺。齐郡的贼兵首领徐园朗、任城的豪杰徐师仁、淮阳太守赵他等人也都先后归附，人数加起来成千上万。

翟让的部将王儒信劝翟让任百官之长的大冢宰，统领所有的事务以夺回李密的权力。翟让的哥哥翟宽也对翟让说“：天子只可以自己去做，怎么能让给别人？你如果不愿意，我可以当皇帝。”李密听说后，十分厌恶。恰巧翟让与王世充对阵，军队后退了几百步，李密与单雄信等率兵增援，王世充败退。翟让想乘胜攻破隋军大营，天色已晚，李密阻止了他。第二天，翟让带数百人到李密的住所，李密想为他设宴庆贺。他带领的将士都被分散到各处吃饭，所有的门口也都派人警备，翟让却没有觉察。李密领翟让入坐，让翟让射箭，翟让拉满弓将要引发，李密派壮士蔡建从后面将他斩杀。又杀害了他的哥哥翟宽和王儒信等人，跟随他来的人也有被杀的。翟让的部将徐世责力被乱兵砍伤，伤势十分严重，李密阻止，才免于一死。单雄信等人都叩头哀求，李密都予以释放并慰问他们。于是他来到翟让的大营，让王伯当、邴元真、单雄信等告诉大家为什么要杀翟让，派徐世责力、单雄信、王伯当分别统领翟让的军队。

王世充利用晚上攻打仓城，李密坚守，将敌人打败，杀死武贲郎将费青奴。王世充又在洛北建立营垒，在洛水上架设浮桥，率全部人马攻打李密。李密与隋军抗拒，因失利退却。王世充因而得以进至义军的城下，李密率军袭击，隋军溃败，争渡浮桥，桥塌陷，落水者数万人。武贲郎将杨威、王辨、霍世举、刘长恭、梁德重、董智通等人阵亡。王世充仅幸免于一死，不敢回到东都，便逃向河阳。这一夜天降大雪，剩余的士卒死亡殆尽。李密便整修金墉的故城驻守，率众十余万，攻打东都洛阳的上春门。东都留守韦津带兵出战，被抓获。部将劝李密称帝，李密不同意。李世民、李建成率领的义师围攻东都洛阳时，李密派军队与义师争夺，又互相安抚，然后撤退。

不久，宇文化及杀死隋炀帝，自江都向北攻打黎阳，李密率军抵御。这时，越王杨侗称帝，派使者授予李密太尉、尚书令、东南道大行台、行军元帅、魏国公，命他先平定宇文化及，然后到朝廷辅政。宇文化及率军到黎阳，徐世责力坚守仓城，宇文化及久攻不下。李密与宇文化及隔着河水对话，李密数落他说：“你本是多奴族的奴隶中破野头这一支的人，父亲与兄弟都受隋朝的恩德，怎么能恣意杀戮？现在如果速来归顺，还可保全你的后代。”宇文化及默然不语，时而低头，时而仰首，思忖许久，便瞪着眼睛大声说：“我和你讨论攻战杀伐的事，何必说些书本上文绉绉的话！”李密对随从的人说：“宇文化及如此庸俗浅薄，忽然想谋取帝王的宝座，我当拿根棍子将他赶跑。”李密知道他的粮食将要吃完，便假装跟他讲和。宇文化及十分高兴，让士兵放开量大吃，希望李密能送给他粮食。恰巧李密部下有人犯罪，逃到宇文化及那里，将李密的真实意图说出。宇文化及大怒，但粮食已经吃完，便与李密在童山下展开大战。从早晨直打到天黑，李密被流矢射中，驻在汲县。宇文化及攻掠汲郡，向北直趋魏县。宇文化及将辎重放在东郡，派他的刑部尚书王轨守卫。王轨献出东郡，向李密投降，李密命王轨为滑州总管。

李密率兵西进，派记室参军李俭到东都朝拜越王杨侗，献上杀死隋炀帝的凶手于弘达。杨侗任李俭为司农少卿，并派李俭召李密入朝。李密行至温县，听说王世充已杀死元文都、卢楚等人，便回到金墉城。