因作战失利被免去官职，不久又恢复原来的职务。大统十三年(547)，他晋封为中山公，十五年(550)，迁任大将军。他与于谨征讨江陵，率军直至江陵城下。等待大军到来后，包围江陵，一举攻克。归来后，他又率军讨平了襄阳的蛮族首领向天保等一万多人。朝廷刚实行文官制度，他被封为小司空。

宇文泰西巡，行至牵屯山患病，派人召宇文护到泾州。他见到宇文泰，宇文泰对他说：“我的病情这个样子，一定难于恢复，我的儿子都年纪幼小，天下的事情就交给你管理。”他哭着接受了叔父的命令。行至云阳，宇文泰驾崩，宇文护护送他的遗体到长安后才发丧。这时，接替周文帝事业的儿子年纪尚小，强敌压境，人心浮动。宇文护总揽朝廷内外，抚慰文武大臣，人心才稳定下来。早先，宇文泰经常说“：我得胡力。”当时人们不晓得所指何人，这时，人们理解为“护”字。不久，朝廷封他为柱国。宇文泰安葬完毕，宇文护认为天命归周，讽劝西魏天子禅让。北周孝闵帝宇文觉即皇帝位，封他为晋国公，食邑一万户。赵贵、独孤信等人密谋袭击他，他利用赵贵入朝的机会将其抓获，赵贵的同党都被诛灭。朝廷封他为大冢宰。

这时，司会李植、军司马孙恒等秘密勾结宫伯乙佛凤、张光洛、贺拔提、元进等心腹，游说闵帝，说宇文护不遵守大臣的礼节，应该除掉他。闵帝同意了，多次率武士在后园，作出要抓捕他的架势。宇文护多少知道了有关的消息，调李植任梁州刺史，孙恒为潼州刺史，想遏止他们的阴谋。后来，闵帝想念李植等人，常想召见他们，宇文护便谏止说：“天下最亲密的，都不超过兄弟。如果兄弟之间互相猜疑，别的人怎么可以亲近呢？只恐怕将我除掉后，奸佞们的目的便可以达到。不仅对陛下您不利，也会危害国家。”说着便哭了起来，过了很久才停止。闵帝对他仍然猜忌，乙佛凤等人越发畏惧，密谋得更加频繁，近日就要将他除掉。张光洛向他告密，他便召集柱国贺兰祥、小司马尉迟纲等人，把乙佛凤的阴谋告诉了他们。贺兰祥等都劝他废掉闵帝。这时，尉迟纲统领着禁军，宇文护便派他到宫中以议事的名义召见了乙佛凤等人，将他们一个个抓获，送到宇文护的家里。解散宿卫兵，派贺兰祥逼迫闵帝退位，将他囚禁在他原来住的官邸。

于是，宇文护把公卿大臣召集到自己家中，他对大家说：“先王为王业辛劳了三十多年，天下的贼寇还未平定，就已去世。我就像他的儿子，临终前他将朝廷大事托付给我。因为略阳公宇文觉是正出的长子，所以，我与诸位一起拥立他称帝，革去魏国，建立大周，他成为天下的君主。但是，他自即位以来，荒淫无度，亲近一群邪恶小人，疏远和猜忌骨肉兄弟，想把重要的大臣将领都杀掉。如果这个阴谋得逞，国家必然被颠覆。我如果死掉，有什么面目到地下去见先王！今天，我宁负略阳公，也不能有负天下！宁都公宇文毓年轻有为，道德卓异，仁孝慈爱，现在我想废去昏庸，拥立圣明，你们认为怎么样？”朝臣们都说“：这是您家里的事情，我们敢不惟命是听！”于是，将乙佛凤等人在门外斩首，并诛杀李植、孙恒。不久杀掉闵帝，从岐州迎回明帝，立他为帝。

第二年，朝廷封宇文护为太师，赐给他路车和冕服，封他的儿子宇文至为崇业郡公。这时将雍州刺史改为牧，也让他担任。还赐给他许多钟磬一类的乐器。

武成元年(559)，宇文护上表请求归政给天子。明帝同意，但军队的事情还委托给他负责。明帝聪明睿智，有见识和度量，宇文护很害怕他。有一个叫李安的人，因烹饪手艺好被宇文护宠爱，宇文护将他提拔为膳部下大夫。这时，宇文护命他在送给明帝的饭菜中加上毒药，明帝吃后去世。宇文护又立武帝宇文邕为帝，朝廷百官都听从他的指挥。

自从周文帝宇文泰任西魏丞相，建立左右十二军，归丞相府统领。宇文泰去世后，这些军队都由宇文护管辖，凡是有征发调动，非得有他的文书才行，他屯兵在京城，分布在皇宫各处。朝廷事情不论大小，都由他先行决断，再奏闻天子。保定元年(561)，朝廷命他为都督中外诸军事，太傅、太尉、司徒、司空、大将军都由宰相统管。有巴结奉迎宇文护的，说周公德高望重，鲁国建立了周文王的庙。把宇文护比为周公，提出也应该采用这个礼仪。于是，朝廷下诏在同州晋国相继建立德皇帝的庙宇，命宇文护祭祀。保定三年，朝廷下诏从今以后朝廷的诏书文诰以及各部司的文书里面，都不得直接称宇文护的名字，以表示对他特殊的礼遇。他上表坚决推让。开初，宇文泰创业时与突厥实行和亲，想互为犄角，共同打败高欢。这一年，宇文护派柱国杨忠联合突厥东伐北齐，攻破齐的长城，到达并州还师，准备后年再举进攻，以南北呼应，夹击齐军。北齐天子大为恐惧。