抚晓谕岭南各路，收复韶州、南雄。二十五日，抵南昌，捉拿大都督朱文正回应天，数落其罪，然后将其安置桐城。三十日，福建行省平章陈友定侵略处州，参军胡深将他击败，收复浦城。二月十七日，张士诚将李伯日升进攻诸全的新城，李文忠大败之。

夏四月二十三日，常遇春巡行襄、汉各路。六月七日，攻克安陆。十一日，攻下襄阳。七月十四日，朱亮祖、胡深进攻建宁，战于城下，胡深被抓杀害。

秋七月，太祖命令对自渡江以来受伤残废的和生病的给予给养，对牺牲的赡养其妻子。九月初一，建立国子学。

冬十月十四日，下令讨伐张士诚。这时，张士诚所占有之地，南到绍兴，北有通、泰、高邮、淮安、濠、泗，北到济宁。于是命徐达、常遇春等先规划谋取淮东。闰月，包围泰州，顺利攻克。十一月，张士诚进攻宜兴，徐达击败他，于是从宜兴回头进攻高邮。

至正二十六年(1366)春正月初一，张士诚侵犯江阴，太祖亲征援救，士诚逃走，康茂才追击到浮子门将其击败。太祖返回应天。二月，明玉珍死，其子明日升自立。三月十四日，太祖令中书严格选举。徐达攻克高邮。

夏四月初四，袭破张士诚将徐义水军于淮安，徐义逃走，梅思祖以城投降。濠、徐、宿三州相继收复，淮东平定。十三日，太祖到濠州省墓，设守冢二十家，赐故人汪文、刘英粟帛，设酒招待父老宴饮极欢，太祖说：“我离乡有十几年，艰难征战，才得以回归省察坟墓，与父老兄弟再次相见。今天恨不能久留与大家欢聚为乐。父老应教子弟忠孝勤农，不要远出经商，滨淮各郡县尚苦于寇掠，父老请多自爱。”命令官府免除租赋，皆磕头感谢。二十日，徐达攻克安丰，分兵击败扩廓于徐州。五月初一，自濠回应天。九日，征求散遗书籍。

秋八月初一，改筑应天城，在钟山的南面修建新宫。二日，任命徐达为大将军，常遇春为副将军，率师二十万讨伐张士诚。在出征誓师时，太祖说：“城下之日，不要杀掠，不要焚烧房屋，不要挖掘坟墓祠堂。张士诚母亲葬在平江城外，不要侵犯毁坏。”然后召问徐达、常遇春，用兵以何为先。常遇春想直捣平江。太祖说“：湖州张天骐、杭州潘原明是张士诚的手臂，平江穷蹙，两人全力前往救援，难以取胜。不如先攻湖州，使之疲于奔命，羽翼既破，平江势单力薄，可以一举而破。”二十五日，在湖州击败张天琪，张士诚亲自率兵援救，又再败于皂林。九月十六日，李文忠攻杭州。

冬十月三日，常遇春在乌镇击败士诚兵。十一月六日，张天琪投降。十三日，李文忠攻下余杭，潘原明投降，旁边各郡都收复。十五日，包围平江。十二月韩林儿死。以明年为吴元年，建庙社宫室，祭告山川。所司进献宫殿图，命去掉雕琢奇丽的。

这年，元朝扩廓帖木儿与李思齐、张良弼构怨，多次互相攻击，朝命不行，中原百姓更加困苦不堪。

至正二十七年(1367)春正月二十一日，谕中书省说：“东南久遭兵祸，民生凋敝，我甚是同情。况且太平、应天各郡是我渡江后的开创之地，供应烦劳已很长时间了。现在户口空虚，官府急催科税，重困吾民，将何以承担。免除太平田租二年，应天、镇江、宁国、广德各一年。”二月一日，傅友德在徐州击败并活捉扩廓将李二。三月一日，始设立文、武科取士。

夏四月，方国珍密派人串通扩廓和陈友定，移书责之。五月二十四日，初次设置翰林院。当月，因旱灾减膳素食，免徐、宿、濠、泗、寿、邳、东海、安东、襄阳、安陆及新归附地田租三年。六月二十三日，大雨，群臣请恢复膳食。太祖说“：虽然下雨，但伤害禾稼已很多，免除百姓今年田租。”二十八日，命朝贺罢女乐。